Biomedische relevantie van keto-enol-tautomerisme

[PhilipVoets]

Dag,

Ik vroeg me af of iemand een idee heeft van de biomedische relevantie van keto-enol-tautomerisme. Volgens mij is eigenlijk altijd de keto-vorm van een molecuul stabieler/energetisch gunstiger en dus voor het overgrote deel aanwezig. Ik kan me dus niet voorstellen dat er echt een biologische significantie is van dit kleine aandeel enol-vormen. En hoe zit dat bij geneesmiddelen? Heeft daar de (ionische?) enol-vorm nog duidelijke voordelen t.a.v oplosbaarheid/receptorbinding/etc.? Ik hoor het graag terug, dank alvast!

[PhilipVoets]

Ik vraag me ook af of hij diabetische ketoacidose de relatieve aciditeit van het alfa-waterstof in deze ketonen in relevante mate bijdraagt aan de gemeten acidose in het bloed. Of is het puur de deprotonering van de carboxgroepen in acetoacetaat, etc.

[Marko]

Normaal gesproken is de keto-vorm stabieler, maar het is natuurlijk niet uitgesloten dat het juist de enol-vorm is die actief is, omdat het die die vorm is bindt (middels waterstofbrugvorming). Ik heb daar niet direct een voorbeeld van paraat.

Daarnaast is keto-enol tautomerie belangrijk bij aldo- en retro-aldolreacties, die weer belangrijk zijn bij bijvoorbeeld glycolyse, gluconogenese en in de citroenzuurcyclus. Daar speelt de enolvorm een essentiële rol in het mechanisme en is de reactie niet mogelijk met de keto-vorm.

Tenslotte is tautomerie en het bestaan van enolvormen van belang bij nucleobasen. Ook al zijn die in de minderheid, een deel van de moleculen zal nog steeds in de enolvorm zijn, en dit draagt (kennelijk) bij aan de katalytische activiteit van ribozymen, zie bijvoorbeeld hier.

Wat betreft je tweede vraag: de pKa van een alfa-waterstof bij een keton is ongeveer 18, bij een beta-ketoester zoals acetoacetaat ongeveer 11. Dat is zuur genoeg om in water gedeprotoneerd te kunnen worden, maar alsnog meer dan een miljoen keer zwakker dan een carbonzuur. Met andere woorden, de bijdrage aan de zuurgraad is verwaarloosbaar.

[PhilipVoets]

Bedankt voor de toelichting! Met name in de vele metabole routes zijn de enolen dus noodzakelijke tussenproducten voor enzymatische omzetting?

[PhilipVoets]

Bedankt voor de toelichting! Met name in de vele metabole routes zijn de enolen dus noodzakelijke tussenproducten voor enzymatische omzetting?

En heeft dat dan te maken met het toegenomen nucleofiele karakter van de enolvorm t.o.v ketovorm?

[Marko]

Bedankt voor de toelichting! Met name in de vele metabole routes zijn de enolen dus noodzakelijke tussenproducten voor enzymatische omzetting?

En heeft dat dan te maken met het toegenomen nucleofiele karakter van de enolvorm t.o.v ketovorm?

Bedankt voor de toelichting! Met name in de vele metabole routes zijn de enolen dus noodzakelijke tussenproducten voor enzymatische omzetting?

En heeft dat dan te maken met het toegenomen nucleofiele karakter van de enolvorm t.o.v ketovorm?

Ja, maar wel heel indirect. Het alfa-C-atoom van de keto-vorm heeft 4 enkele bindingen en moet daar 1 van breken om een nucleofiele aanval te kunnen doen. Dat zijn allemaal moeilijke bindingen om te breken omdat het allemaal geen goede vertrekkende groepen zijn. Los daarvan zou dat het molecuul zou splitsen (en je zou dus totaal andere producten krijgen). Bij de enol-vorm speelt dat niet. Daar treedt de C=C binding op als nucleofiel. De pi-binding is relatief zwak en makkelijk te breken, bovendien blijft daarbij het molecuul intact. De keto-vorm is dus geen nucleofiel; de enolvorm wel.

Maar heel eerlijk is het in dit geval ook een beetje vergezocht. De biochemische aldolreacties zijn, min of meer, basegekatalyseerd. In dat mechanisme is het niet de enol, maar het enolaat (dus gedeprotoneerde vorm) die als nucleofiel optreedt. Maar of je nu de keto- of de enolvorm deprotoneert, in beide gevallen ontstaat dezelfde enolaatstructuur. En de enolvorm ontstaat via het enolaat, dus is het ook niet nodig om eerst een enol te maken.

Ik heb nog even verder gezocht; bij sommige retro-aldol reacties (bijvoorbeeld als onderdeel van glycolyse) lijkt er in het enymatische mechanisme wel echt eerst een enol-vorm te ontstaan. Maar ik weet niet hoe betrouwbaar die bronnen zijn.

[PhilipVoets]

Helder, dank!