Beste Marko,

Wederom hartelijk dank! Ik heb het idee eens voorgelegd aan een hoogleraar Moleculaire Farmacologie hier in het UMCU. Ik ben benieuwd!

H. gr.
Philip

Qua concept zou dit inderdaad best kunnen werken. Het nadeel blijft dat de temperatuur-respons nog steeds geleidelijk zal zijn. Dit is echt een groot contrast met de temperatuurgevoelige afgifte: dat soort systemen zijn min of meer gebaseerd op een fase-overgang, en bieden een scherpe overgang bij een specifieke temperatuur. En verder, je moet dan natuurlijk ook een geschikte ontkoppelaar met een specifieke inhibitor hebben.

Ik heb wat voorbeelden van ontkoppelaars gezocht en begrijp dat het vaak om zuren gaat die in hun zure vorm apolair zijn, zodat ze door het membraan heen kunnen diffunderen, en aan de buitenkant van het membraan een proton kunnen afstaan. Ik vind het lastig om daar een specifieke inhibitor bij voor te stellen. Misschien iets in de trant van een ontkoppelaar met een bepaalde functionele groep eraan, die specifiek kan binden (moleculaire herkenning) met een sterk polair molecuul. Na binding is het complex zodanig polair dat het niet meer door het membraan diffundeert.

Nu heb ik verder geen achtergrond in farmacie dus ik kijk hier puur conceptueel vanuit chemisch oogpunt naar. Ik kan schetsen hoe het in mijn fantasie zou kunnen werken. Maar om met specifieke verbindingen te komen die dit gedrag zouden moeten laten zien, dat zit er niet in.

Beste Marko,

Je schrijft dat het activeren van een bepaald molecuul boven een bepaalde temperatuur door een thermolabiele binding van een remmende groep wél relatief makkelijk valt te synthetiseren, in tegenstelling tot het inactiveren van een molecuul boven bepaalde temperatuur. Zou het dan niet mogelijk zijn om een ontkoppelaar samen met een geïnactiveerde inhibitor die activeert doordat de thermolabiele inactiverende groep van deze remmer loslaat (of een reeds actieve inhibitor die boven bepaalde temperatuur pas afgegeven wordt uit hydrogel) boven bepaalde temperatuur te synthetiseren in één preparaat? Dan kan de ontkoppelaar zijn effect sorteren en boven een bepaalde temperatuur valt dat de inhibitie van de inhibitor weg en wordt de ontkoppelaar geremd voor gevaarlijke hyperthermie ontstaat. Is hier chemisch-synthetisch iets op tegen? Dan zou indirect hetzelfde resultaat bereikt zijn als in mijn eerdere bericht, zonder de chemisch-technische moeilijkheden van het inactiveren van een molecuul in een nauwe temperatuurrange. Ik hoor graag van je!

H. gr.
Philip Voets

Dank voor de uitgebreide reactie! Ik kan me inderdaad voorstellen dat het chemisch-synthetisch wellicht makkelijker is om de afgifte dan de activering van een dergelijk molecuul temperatuurafhankelijk te maken. Toch zie ik niet heel veel bezwaren tegen dit idee. Er zijn ook meerdere gevallen van intoxicaties met mitochondriële ontkoppelaars beschreven, waarbij telkens hyperthermie genoemd wordt als het grote bezwaar. Als ontkoppeling gereguleerd zou kunnen worden, neemt dat in de theorie de behoefte aan eindeloze medicamenteuze behandeling van diabetes mellitus type 2 en bariatrische chirurgie weg.

Een dergelijk molecuul zal een grote uitdaging zijn. Een molecuul [i]activeren[/i] boven een bepaalde temperatuur gaat redelijk makkelijk, door er via een labiele chemische binding een extra groep op te zetten die de stof (tijdelijk) deactiveert. Bij hogere temperatuur breekt deze binding en ontstaat de actieve vorm. De uitdaging is daarbij wel dat bij dit soort processen de temperatuur geen aan/uit schakelaar is. Het verbreken van de binding en activatie van het molecuul verloopt hooguit sneller bij een hogere temperatuur en langzamer bij lage temperatuur.

Deactivatie door het breken van bindingen, zou ook kunnen als het actieve molecuul uit 2 fragmenten bestaat die met een labiele binding verbonden zijn. Maar dat vraagt een heel specifieke structuur en dan zou voor deze casus de zoektocht hooguit uitkomen op een molecuul met een totaal andere structuur dan 2,4-DNP maar met toevallig dezelfde werking.


Ik zou het eerder zoeken in een geschikte formulering, en te richten op temperatuurgevoelige gecontroleerde afgifte, van bijvoorbeeld 2,4-DNP zelf. Er bestaan materialen waarbij de afgifte negatief gereguleerd wordt door temperatuur. Zie bijvoorbeeld [url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168365910005390]dit artikel[/url] maar er zijn veel meer voorbeelden.

Onderstaand een figuur uit het artikel dit. Geen idee of deze figuur op het forum zichtbaar gaat zijn.

[img]https://ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-S0168365910005390-fx57_lrg.jpg[/img]

Hoe dan ook, de grafiek laat zien dat de afgifte (van methyloranje als modelverbinding) uit de gebruikte hydrogel langzamer verloopt bij 40 °C dan bij kamertemperatuur. Het is mogelijk om de temperatuurgevoeligheid te tunen en hoogstwaarschijnlijk ook zo te maken dat de overgang wel/geen release behoorlijk scherp wordt over een temperatuurbereik van 36-41 graden. Uiteraard is dan wel de vraag hoe een dergelijke hydrogel of andere dragen goed geïnjecteerd kan worden, maar daar zijn vast ook oplossingen voor te vinden.

Dag,

Ontkoppelingsmoleculen, zoals 2,4-DNP, verstoren mitochondriële ATP-synthese door het laten “lekken” van de door de elektronentransportketen opgebouwde protongradiënt in de intermembraneuze ruimte. Zo wordt in zeer hoog tempo vetweefsel “verbrand”, omdat de ATP-synthese niet plaatsvindt. Hierbij komt veel warmte vrij, waardoor hyperthermie met denaturatie van eiwitten ontstaat. Dit is potentieel levensbedreigend en geen veilige manier om snel af te vallen. Maar wat als je dit proces van mitochondriële ontkoppeling gedoseerd zou kunnen laten plaatsvinden door een 2,4-DNP-analoog te maken met een temperatuurgevoelige structuur, waardoor het molecuul inactiveert boven een bepaalde veilige temperatuur (bijvoorbeeld 39 graden Celsius)? Dan zou het proces stoppen voor bedreigende hyperthermie (>41 graden Celsius ontstaat). In potentie zou dat een “veilige” afslankpil kunnen zijn in deze tijden van obesitaspandemie. Eventuele bijwerkingen als tachycardie kun je dan met een bètablokker behandelen. Is een dergelijk “thermo-instabiel” ontkoppelingsmolecuul chemisch te synthetiseren?

H. gr.
Philip Voets